Genetista

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Genetista

Dra. Aurora Sànchez

Dra. Montserrat Milà

Servei de genètica

Centre de Diagnóstico Biomèdic

Hospital Clínico de Barcelona

mmila@clinic.ub.es

El síndrome del cromosoma X frágil es la causa más frecuente de retraso mental familiar y la segunda cromosomopatia en frecuencia tras el síndrome de Down. Se transmite siguiendo una herencia dominante atada al sexo con una penetráncia incompleta (80% para los hombres y 30% para las mujeres) y una expresión clínica variable. La frecuencia estimada del síndrome para los hombres es de 1/4000 y 1/6000 para las mujeres. Clínicamente se caracteriza por la presencia de retraso mental entre leve y moderado, dismórfia facial (cara alargada y triangular, orejas grandes y aladas) y macroorquidismo.

El síndrome del cromosoma X frágil está causado por la expansión de un trinucleótido (CGG) en el primer exón del gen FMR1 que se localiza en el cromosoma X en la banda q27.3. La expansión está asociada a una hipermetilación de la zona repetitiva y la isla CpG adyacente, el que comporta una falta de transcripción del gen y una ausencia de proteína (FMRP), siendo esta ausencia la causante final del síndrome. El triplete CGG es polimórfico en la población general variante de 6 a 52 repeticiones, cuando el número de repeticiones CGG está entre 53 y 200 se habla de premutación la cual no se acompaña de manifestaciones clínicas pero es muy inestable y puede crecer hasta la mutación completa (más de 200 repeticiones CGG) cuando es transmitido por una mujer a la siguiente generación.

Las manifestaciones clínicas del síndrome del cromosoma X frágil son muy variables dependiendo de la edad y sexo, así en la etapa prepuberal las manifestaciones físicas del síndrome pueden pasar desapercibidas siendo mucho más evidentes los trastornos del comportamiento, como la hiperactividad, escasa atención y aleteo de manos, mientras que en la etapa postpuberal son las manifestaciones físicas (macroorquidisme y orejas grandes) que caracterizan al síndrome las cuales se evidencian.

Respecto al diagnóstico clínico, tras la evaluación (según checklist de Hagerman 1991) de un grupo de 153 pacientes afectados de retraso mental entre leve y moderado de etiologia desconocida y 76 pacientes afectados del síndrome del cromosoma X frágil se puso de manifiesto que el checklist de Hagerman es una excelente guía clínica para este síndrome, mostrando algunas diferencias entre los pacientes prepuberales y postpuberales. Los pacientes prepuberales muestran puntaciones más altas en los rasgos clínicos conductuales: hiperactividad, escaso contacto ocular, lenguaje repetitivo y defensa táctil, mientras que en los pacientes postpuberales son los rasgos clínicos físicos los cuales puntúan más altos cómo: orejas grandes y aladas, testiculos grandes y la presencia de una historia familiar de retraso mental. En términos generales el checklist es más alto en los pacientes prepuberales que en los postpuberales puesto que el checklist empleado evalúa 8 items conductuales y sólo 5 físicos. Esta diferencia no se evidenció en el grupo de pacientes FRAXA negativos.

Los resultados obtenidos en nuestro Servicio de Genética muestran una media del checklist en la población FRAXA positivos de 14,09 mientras que la población FRAXA negativos fue de 5,9, estos resultados son estadísticamente significativos y muestran una elevada especificidad y sensibilidad del checklist para el síndrome.

El diagnóstico de laboratorio del síndrome del cromosoma X frágil debe hacerse mediante el estudio directo del gen FMR1 y el consejo genético debe darse tras realizar el análisis molecular.

Todo individuo hombre o mujer con estudio molecular del gen FMR1 normal, no tiene riesgo para su descendencia con respecto al síndrome. Por este motivo, no está indicado ningún tipo de diagnóstico para su descendencia respeto al SFX.

En cuanto a los portadores:

– El hombre portador (NTM): todas sus hijas serán portadoras clínicamente sanas, siempre en estado de premutación. Todos sus hijos hombres serán no portadores y clínicamente sanos. Por lo tanto, no está indicado ningún tipo de diagnóstico para su descendencia respeto al SFX.

– En la mujer portadora de una premutación, el 50% de sus hijos hombres heredarán el alelo de riesgo. Si heredan la mutación completa estarán afectados y si se mantiene la premutación serán NTMs. El otro 50% heredará el alelo sano y serán clínicamente sanos, no portadores. Respeto a las hijas, el 50% serán portadoras de una premutación o una mutación completa dependiente del tamaño de la expansión y el otro 50% clínicamente sanas no portadoras. En este caso estaría indicado realizar un diagnóstico prenatal, preimplantatorio o preconcepcional.

– Mujer portadora de la mutación completa: el riesgo es igual al caso anterior, pero aquí la penetráncia del gen es del 100%, por lo que es prácticamente imposible la aparición de hijos hombres NTM y de hijas premutadas. Todo individuo que herede el alelo de riesgo hereda la mutación completa y por lo tanto si es hombre estará afectado y si es mujer la afectación clínica dependerá de la inactivació del cromosoma X. En este caso estaría indicado realizar un diagnóstico prenatal, preimplantatorio o preconcepcional.

En el caso de los hombres afectados, toda su descendencia masculina será clínicamente normal y toda la descendencia femenina será clínicamente sana y portadora de la premutación. En conclusión ningún miembro de su descendencia manifestará el síndrome y por lo tanto no está indicado realizar pruebas para su descendencia.

El riesgo de retraso mental se relaciona con la posición que ocupa el individuo en el árbol genealógico, de forma que la mutación va creciendo a través de las generaciones. La premutación puede mantenerse durante varias generaciones, o bien pasar a mutación completa en una sola generación, pero el cambio siempre ocurre cuando pasa a través de una mujer.

En las mujeres portadoras de la premutación (50-200 CGG) el riesgo de expandir el alelo premutado a mutación completa (>200 CGG) depende del número de repeticiones, a partir de 90 CGG siempre habrá expansión a mutación completa en la siguiente generación, si se pasa la alelo mutado.

El diagnóstico clínico precoz del SFX es muy dificultoso dada la escasez de signos clínicos que presenta el síndrome en los primeros años de vida, por eso es por lo que en estas etapas juegan un papel fundamental en la sospecha del síndrome tanto el equipo pedagógico del centro escolar como los padres de estos pacientes. Son los problemas conductuales los cuales se manifiestan en la gran mayoría de los casos. El diagnóstico precoz supondría la emisión de un consejo genético familiar, única forma hoy en día de prevención del síndrome.

Cada uno de los genes del par que ocupa el mismo lugar en los cromosomas homólogos. Su expresión determina el mismo carácter o rasgo de organización, como el color de los ojos (diccionario de la ‘ Real Academia Española’ , versión on-line)

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