Genetista

GenetistaGenetistaGeneticist

Genetista:

Dra. Aurora Sànchez
Dra. Montserrat Milà
Servei de genètica
Centre de Diagnòstic Biomèdic
Hospital Clínic de Barcelona
e mail: mmila@clinic.ub.es

La síndrome del cromosoma X fràgil és la causa més freqüent de retard mental familiar i la segona cromosomopatia en freqüència després de la síndrome de Down. Es transmet seguint una herència dominant lligada al sexe amb una penetrància incompleta (80% per als homes i 30% per a les dones) i una expressió clínica variable. La freqüència estimada de la síndrome per als homes és de 1/4000 i 1/6000 per a les dones. Clínicament es caracteritza per la presència de retard mental entre lleu i moderat, dismòrfia facial (cara allargada i triangular, orelles grans i alades) i macroorquidisme.

La síndrome del cromosoma X fràgil està causat per l’expansió d’un tri-nucleòtid (CGG) en el primer exón del gen FMR1 que es localitza en el cromosoma X en la banda q27.3. L’expansió està associada a una hipermetilació de la zona repetitiva i la illa CpG adjacent, el que comporta una falta de transcripció del gen i una absència de proteïna (FMRP), sent aquesta absència la causant final de la síndrome. El triplet CGG és polimòrfic en la població general variant de 6 a 52 repeticions, quan el nombre de repeticions CGG està entre 53 i 200 es parla de premutació la qual no s’acompanya de manifestacions clíniques però és molt inestable i pot créixer fins a la mutació completa (més de 200 repeticions CGG) quan és transmès per una dona a la següent generació.

Les manifestacions clíniques de la síndrome del cromosoma X fràgil són molt variables depenent de l’edat i sexe, així en l’etapa prepuberal les manifestacions físiques de la síndrome poden passar desapercebudes sent molt més evidents els trastorns del comportament, com la hiperactivitat, escassa atenció i aleteig de mans, mentre que en l’etapa post-puberal són les manifestacions físiques (macroorquidisme i orelles grans) que caracteritzen a la síndrome les quals s’evidencien.

Respecte al diagnòstic clínic, després de l’avaluació (segons checklist d’Hagerman 1991) d’un grup de 153 pacients afectats de retard mental entre lleu i moderat d’etiologia desconeguda i 76 pacients afectats de la síndrome del cromosoma X fràgil es va posar de manifest que el checklist d’Hagerman és una excel·lent guia clínica per a aquesta síndrome, mostrant algunes diferències entre els pacients prepuberals i post-puberals. Els pacients prepuberals mostren puntuacions més altes en els trets clínics conductuals: hiperactivitat, escàs contacte ocular, llenguatge repetitiu i defensa tàctil, mentre que en els pacients postpuberals són els trets clínics físics els quals puntuen més alts com: orelles grans i alades, testes grans i la presència d’una història familiar de retard mental. En termes generals el checklist és més alt en els pacients prepuberals que en els postpuberals ja que el checklist empleat avalua 8 ítems conductuals i només 5 físics. Aquesta diferència no es va evidenciar en el grup de pacients FRAXA negatius.

Els resultats obtinguts en el nostre Servei de Genètica mostren una mitjana del checklist en la població FRAXA positius de 14,09 mentre que la població FRAXA negatius va ser de 5,9, aquests resultats són estadísticament significatius i mostren una elevada especificitat i sensibilitat del checklist per a la síndrome.

El diagnòstic de laboratori de la síndrome del cromosoma X fràgil ha de fer-se mitjançant l’estudi directe del gen FMR1 i el consell genètic ha de donar-se després de realitzar l’anàlisi molecular.

Tot individu home o dona amb estudi molecular del gen FMR1 normal, no té risc per a la seva descendència pel que fa a la síndrome. Per aquest motiu, no està indicat cap tipus de diagnòstic per a la seva descendència respecte al SFX.

Quant als portadors:

– L’home portador (NTM): totes les seves filles seran portadores clínicament sanes, sempre en estat de premutació. Tots els seus fills homes seran no portadors i clínicament sans. Per tant, no està indicat cap tipus de diagnòstic per a la seva descendència respecte al SFX.

– En la dona portadora d’una premutació, el 50% dels seus fills homes heretaran l’ alelo de risc. Si hereten la mutació completa estaran afectats i si es manté la premutació seran NTMs. L’altre 50% heretarà l’ alelo sa i seran clínicament sans, no portadors. Respecte a les filles, el 50% seran portadores d’una premutació o una mutació completa depenent de la grandária de l’expansió i l’altre 50% clínicament sanes no portadores. En aquest cas estaria indicat realitzar un diagnòstic prenatal, preimplantatori o preconcepcional.

– Dona portadora de la mutació completa: el risc és igual al cas anterior, però aquí la penetrància del gen és del 100%, pel que és pràcticament impossible l’aparició de fills homes NTM i de filles premutades. Tot individu que hereti l’ alelo de risc hereta la mutació completa i per tant si és home estarà afectat i si és dona l’afectació clínica dependrà de la in-activació del cromosoma X. En aquest cas estaria indicat realitzar un diagnòstic prenatal, preimplantatori o preconcepcional.

– En el cas dels homes afectats, tota la seva descendència masculina serà clínicament normal i tota la descendència femenina serà clínicament sana i portadora de la premutació. En conclusió cap membre de la seva descendència manifestarà la síndrome i per tant no està indicat realitzar proves per a la seva descendència.

El risc de retard mental es relaciona amb la posició que ocupa l’individu en l’arbre genealògic, de manera que la mutació va creixent a través de les generacions. La premutació pot mantenir-se durant diverses generacions, o bé passar a mutació completa en una sola generació, però el canvi sempre ocorre quan passa a través d’una dona.

En les dones portadores de la premutación (50-200 CGG) el risc d’exapadir l’alelo premutado a mutació completa (>200 CGG) depèn del nombre de repeticions, a partir de 90 CGG sempre hi haurà expansió a mutació completa en la següent generació, si es passa l’alelo mutado.

El diagnòstic clínic precoç del SFX és molt dificultós donada l’escassesa de signes clínics que presenta la síndrome en els primers anys de vida, és per això que en aquestes etapes juguen un paper fonamental en la sospita de la síndrome tant l’equip pedagògic del centre escolar com els pares d’aquests pacients. Són els problemes conductuales els quals es manifesten en la gran majoria dels casos. El diagnòstic precoç suposaria l’emissió d’un consell genètic familiar, única forma avui dia de prevenció de la síndrome.

Cadascun dels gens del parell que ocupa el mateix lloc en els cromossomes homòlegs. La seva expressió determina el mateix caràcter o tret d’organització, com el color dels ulls (diccionari de la ‘ Real Acadèmia Española’ , versió on-line)

Comentaris tancats.